В
нашей стране принято ориентироваться на значения DCCT (NGSP), но необходимо
иметь в виду и эту разницу.
Таким
образом, одним из основных критериев выбора анализатора или тест-систем
является наличие у производителя сертификата NGSP или IFCC.
Прогнозирование СД
СД
I типа – это хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся деструкцией
β-клеток островков Лангерганса, поэтому очень важен ранний и точный прогноз
заболевания на предклинической (асимптоматической) стадии, чтобы иметь
возможность остановить клеточную деструкцию и максимально сохранить массу
β-клеток. Аутоиммунные механизмы разрушения клеток могут иметь наследственную
природу и/или запускаться некоторыми внешними факторами, такими как вирусные
инфекции, воздействие токсических веществ и различные формы стресса. СД I типа
характеризуется наличием асимптоматической стадии преддиабета, которая может
длиться в течение нескольких лет. Нарушение синтеза и секреции инсулина в этот
период может быть выявлено только с помощью теста определения толерантности к
глюкозе и с помощью определения аутоантител (ICA, GAD).
При
снижении секреторной активности β-клеток лицам в доклинический период назначают
малые дозы продленного инсулина, что делает течение СД в будущем более
управляемым и является профилактикой кетоацидоза при манифестации заболевания.
Многие больные СД I типа в конечном счете становятся жизненно зависимыми от
инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На последней стадии
заболевания секреция инсулина мала или отсутствует, что проявляется низким или
неопределяемым уровнем С-пептида плазмы. Эти больные часто склонны к другим
аутоиммунным заболеваниям, таким как диффузный токсический зоб, тиреоидит
Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго и пернициозная анемия. При применении
иммуносупрессивной терапии необходимо тщательно взвешивать возможные
положительные эффекты этого воздействия и побочные явления.
Маркерами
аутоиммунной деструкции β-клеток являются аутоантитела к ос тровковым клеткам
(ICA), инс улину (IAAs), декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) и
тирозин-фосфатазам IA-2 и IA-2β. У лиц из группы риска, имеющих антитела к двум
и более антигенам, диабет развивается в течение 7-14 лет. Для выявления лиц
группы высокого риска развития СД I типа необходимо также провести исследование
генетических (HLA DR3, DR4 и DQ) и метаболических (HbА1c, утрата первой фазы
секреции инсулина после внутривенного глюкозотолерантного тес та) маркеров СД.
В случае обнаружения аутоантител к β-клеткам, нарастании их титра, снижении
уровней С-пептида необходимо до появления клинических симптомов начать лечебные
профилактические мероприятия. Разработана так называемая модель двойных
параметров (увеличение ICA + снижение I фазы секреции инсулина + антитела к
инсулину). Если эти положительные признаки сочетаются с наследственной
предрасположенностью (HLA-типирование), то можно с большой вероятностью
поставить диагноз деструкции инсулярного аппарата на доклинических этапах СД I
типа. Рекомендации к показаниям для определения антител, ассоциированных с СД I типа: Скрининг детей до 15 лет из группы риска. В этой группе наиболее эффективно определение IAA и ICA антител, что позволит проводить целенаправленную профилактику для предупреждения развития манифестного СД I типа.
• У взрослых средней возрастной
группы с развивающимся СД эффективно определение антител к GAD для
дифференцирования СД I и II типов. Определение этого маркера позволяет в 97%
случаях дифференцировать СД I от СД II типа.
Комплексное
определение антител, ассоциированных с СД I типа, существенно повышает
достоверность лабораторной диагностики СД I типа.
HLA-типирование
Согласно
современным представлениям, СД I типа, несмотря на острое начало, имеет
длительный скрытый период. Принято выделять шесть стадий в развитии
заболевания. Первая стадия – генетической предрасположенности, характеризуется
наличием или отсутствием генов, ассоциированных с СД I типа. Наиболее
информативными генетическими маркерами СД I типа являются HLA-антигены. Большое
значение имеет наличие антигенов HLA, особенно II класса – DR 3, DR 4 и DQ. До
50% пациентов с СД I типа связаны с DR4, DQB*0302, и/или DR3, DQB*0201. При
этом риск развития заболевания возрастает многократно. На сегодняшний день
генетическая предрасположенность к развитию СД I типа рассматривается как
комбинация различных аллелей нормальных генов.
Установлены
HLA-гаплотипы высокого риска и защитные. Изучение генетических маркеров, высоко
ассоциированных с СД I типа у больных с LADA, представляется целесообразным и
необходимым для проведения дифференциального диагноза между типами СД при
развитии заболевания после 30 лет. «Классические» гаплотипы, характерные для СД
I типа, были выявлены у 37,5% больных. В то же время у 6% пациентов выявлены
гаплотипы, считающиеся протективными (DQB*0602). Возможно, именно этот факт
может объяснить более медленное прогрессирование и более мягкое клиническое
течение СД в этих случаях.
Антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA)
Обнаружение
ICA имеет наибольшее прогностическое значение в развитии СД I типа. Они
появляются за 1-8 лет до клинической манифестации заболевания. Высокая
прогностическая значимость определения ICA определяется ещё и тем, что у
пациентов с наличием ICA даже при отсутствии признаков диабета, в конечном
счете, тоже развивается СД I типа. Поэтому определение ICA полезно для ранней
диагностики этого заболевания. Их обнаружение позволяет клиницисту подбирать
диету и проводить иммунокоррегирующую терапию. В зависимости от
иммунологических особенностей СД I типа выделяют тип А1, при котором частота
выявления аутоантител после развития клинической картины достигает 90%, а через
год снижается до 20%, и тип В1, при котором персистенция аутоантител
сохраняется длительное время.
По-видимому,
на ранних стадиях развития заболевания именно ICA выступают в качестве
триггеров аутодеструктивных процессов, выдавая команду на уничтожение
собственных островковых клеток антиген-неспецифичным макрофагам и NK-клеткам.
Этот процесс может продолжаться годами, длительно оставаясь компенсированным.
Антиген-специфичные цитотоксические Т-клетки вовлекаются в процессы
аутодеструкции на более поздних стадиях, в результате вялотекущий процесс
завершается быстрой деструкцией β-клеток, что переводит заболевание в стадию
клинической манифестации. Это происходит при гибели 80-85% массы β-клеток.
Исследования
показали, что ICA определяются у 7080% больных с впервые выявленным СД I типа
по сравнению с контрольной недиабетической популяцией, где ICA выявляются в
0,1-0,5% случаев. ICA также выявляются у близких родственников больных С Д. Эти
лица составляют группу повышенного риска развития СД I типа. В ряде
исследований было показано, что у ICA-позитивных близких родственников больных диабетом
впоследствии развивается СД I типа. Было показано, что определение уровня ICA у
больных с СД II типа может помочь в выявлении диабета еще до появления
соответствующих клинических симптомов и
определить необходимость терапии инсулином. Следовательно, у больных СД II типа
при наличии ICA можно с большой вероятностью предположить развитие инсулиновой
зависимости.
Антитела к тирозинфосфатазе (IA2)
Тирозинфосфатаза
– второй открытый аутоантиген островковых клеток, локализован в плотных
гранулах панкреатических бета-клеток. Вместе с антителами к инсулину IA2
встречается чаще у детей, чем у взрослых пациентов. Антитела к антигенам островковых клеток – это
очень информативный маркер для идентификации преддиабета, а также выявления
индивидуумов с высоким риском развития СД I типа. Клиническая ценность
определения IA2 важна для выявления в популяции предрасположенных лиц и
родственников больных диабетом, имеющих генетическую предрасположенность к СД I
типа. IA2 указывают на агрессивную деструкцию β-клеток.
Антитела к инсулину (IAA)
IAA
определяются в сыворотке крови больных СД I типа еще до того, как им назначают
терапию инсулином. Они имеют четкую корреляцию с возрастом. Если СД I типа
возник у ребенка в возрасте до 5 лет, в 100% случаев у него обнаруживают IAA.
Если же СД I типа возник у взрослого, то IAA выявляются примерно у 20% больных.
Примерно у 35-40% больных СД I типа сывороточное содержание IAA класса IgG
повышено. Сообщалось о корреляции между появлением IAA и антител к островковым
клеткам. IAA также могут появляться у пациентов после лечения инсулином.
Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD)
В
последние годы был найден антиген, представляющий собой главную мишень для
аутоантител, связанных с развитием инсулинзависимого диабета – GAD. Это
мембранный фермент, осуществляющий биосинтез тормозного нейромедиатора ЦНС –
гаммааминомасляной кислоты. Он был впервые выявлен у пациентов с
генерализованными неврологическими расстройствами. Антитела к GAD – это очень
информативный маркер для идентификации предиабета, а также выявления
индивидуумов с высоким риском развития СД I типа. Во время асимптоматического
развития заболевания антитела к GAD могут детектироваться у пациента за 7 лет
до клинического проявления болезни.
По
данным зарубежных авторов, частота обнаружения аутоантител у больных с
«классическим» СД I типа составляет: ICA – 60-90%, IAA – 16-69%, GAD – 2281%. В
последние годы опубликованы работы, в которых показано, что у больных с LADA
аутоантитела к GAD являются наиболее информативными. Однако по данным ЭНЦ РФ,
лишь у 53% больных с LADA были выявлены антитела к GAD, по сравнению с 70% ICA.
Одно не противоречит другому и подтверждает необходимость определения всех трех
иммунологических маркеров для достижения более высокого уровня информативности.
Определение этих маркеров позволяет в 97% случаях дифференцировать СД I типа от
II типа, когда клиника СД I типа маскируется под II тип.
Клиническая ценность серологических маркеров СД I типаНаиболее информативно и надежно одновременное исследование в крови 2-3 маркеров: • Отсутствие всех маркеров – 0%. • Один маркер – 20%. • Два маркера – 44%.
• Три маркера –
95%.
Прогностическое
значение. Наличие аутоантител к ICA, IAA и GAD связаны приблизительно с 50%
риском развития СД I типа в течение 5 лет и 80% риском развития СД I типа в
течение 10 лет.
Определение
антител против клеточных компонентов β-клеток островков Лангерганса, против
декарбоксилазы глутаминовой кислоты и инсулина в периферической крови важно для
выявления в популяции предрасположенных лиц и родственников больных СД, имеющих
генетическую предрасположенность к данному заболеванию. Недавнее международное
исследование подтвердило огромную важность этого теста для диагностики
аутоиммунного процесса, направленного против островковых клеток.
Диагностика и мониторинг СД
Для
постановки диагноза и мониторинга СД используются следующие лабораторные
исследования (по рекомендациям ВОЗ от 2002 г.): Рутинные лабораторные тесты: • глюкоза (кровь, моча); • кетоны; • глюкозотолерантный тест HbA1c; • фруктозамин; • микроальбумин; • креатинин в моче;
• липидный профиль.
Дополнительные лабораторные тесты, позволяющие более детально наблюдать за диабетом: • определение антител к инсулину; • определение С-пептида; • определение антител к островкам Лангенгарса; • определение антител к тирозинфосфатазе (IA2); • определение антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты; • определение лептина, грелина, резистина, адипонектина;
• HLA-типирование.
Длительное
время как для выявления СД, так и контроля степени его компенсации
рекомендовалось определение содержания глюкозы в крови натощак и перед каждым
приемом пищи. Исследованиями последних лет установлено, что более четкая
ассоциация между уровнем глюкозы в крови, наличием сосудистых осложнений СД и
степенью их прогрессирования, выявляется не с показателями гликемии натощак, а
со степенью ее увеличения в период после приема пищи – постпрандиальная
гипергликемия. Необходимо подчеркнуть, что критерии компенсации СД претерпели существенное изменение на протяжении последних лет, что представлено в таблице.
Таким
образом, критерии диагностики СД и его компенсации в соответствии с последними
рекомендациями ВОЗ (2002 г.) являются более «жесткими», чем это считалось
раньше. Последнее обусловлено исследованиями последних лет (DCCT, 1993; UKPDS,
1998), которые показали, что частота, время развития поздних сосудистых
осложнений СД и скорость их прогрессирования имеют прямую корреляцию со
степенью компенсации СД.
В
неясных случаях необходимо провести тест толерантности к глюкозе (ТТГ). ВОЗ
выработала рекомендации (1999 г.) для проведения ТТГ и критерии для постановки
диагноза «СД» или «нарушение толерантности к глюкозе».
Национальные стандарты
оказания помощи больным СД в РФ. Критерии компенсации углеводного обмена при СД типа I и II (2002 г.)
Таким
образом, диагноз СД может быть поставлен при повышении уровня глюкозы в плазме
крови натощак >7,0 ммоль/л и в капиллярной крови – >6,1 ммоль/л.
Необходимо отметить, что показатели для сыворотки и плазмы будут на 12-14%
выше, чем приведенные значения для цельной крови. У части пациентов уровень
глюкозы повышен, но он не достигает значений, которые классифицируются как СД.
В этом случае говорят о «нарушении толерантности к глюкозе». За этими больными
необходимо внимательно следить, им нужно придерживаться диеты с ограничением
углеводов. Среди пациентов с нарушением толерантности к глюкозе каждый год у
2-4% развивается СД, столько же пациентов полностью восстанавливаются. Среди
пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, также как среди больных СД,
увеличен риск развития инфаркта миокарда и инсульта.
ТТГ
проводится в том случае, если неясен диагноз. Если же диагноз «СД» не вызывает
сомнений из клинической картины и повышенного уровня глюкозы натощак или после
еды, то проведение ТТГ не показано, т.к. этот тест не безопасен для функции ПЖ.
Диагностический уровень
концентрации глюкозы (ммоль/л) (ВОЗ, 1999)
При
диагностике акромегалии и при выяснении причины глюкозурии пробы крови могут
быть взяты с 30-минутным интервалом.
Инсулин
Инсулин
– гормон, вырабатываемый β-клетками островков Лангерганса ПЖ и участвующий в
регуляции метаболизма углеводов и поддержании постоянного уровня глюкозы в
крови. Базальный и циркулирующий уровни инсулина при стимуляции глюкозой относительно стабильны в течение младенчества и детского периода, и увеличиваются в течение пубертатного периода в результате снижения чувствительности к инсулину. Концентрации инсулина выше у тучных лиц, – частично это зависит от объема висцерального жира. Регуляторные гормоны, которые зависят от уровня глюкозы, такие как глюкагон, глюкокортикоиды, гормон роста уменьшают чувствительность к инсулину и его действие. Уровень инсулина может повышаться благодаря экзогенному влиянию этих регуляторов.
![]()
Определение
концентрации инсулина в крови необходимо для диагностики различных форм СД,
выбора лекарственного препарата, подбора оптимальной терапии, установления
степени недостаточности βклеток. Определение концентрации циркулирующего
инсулина может быть полезно в диагностической оценке некоторых других
состояний. Повышенное содержание инсулина в присутствии низких концентраций
глюкозы может быть показателем патологической гиперинсулинемии, а именно,
незидиобластоза и опухоли клеток островков Лангерганса ПЖ. Повышенный уровень
инсулина во время голодания в присутствии как нормальных, так и повышенных
концентраций глюкозы, а также повышение инсулина и глюкозы в ответ на введение
глюкозы являются показателем инсулин-резистентных форм непереносимости глюкозы
и СД, а также других инсулин-резистентных состояний. Высокие концентрации
циркулирующего инсулина могут быть связаны с патогенезом гипертензии и
сердечно-сосудистых заболеваний. Определение инсулина применяется для
подтверждения диагноза у людей с пограничными нарушениями толерантности к
глюкозе. СД I типа характеризуется пониженным, а II типа – нормальным или
повышенным базальным уровнем инсулина.
Проинсулин
Измерение
проинсулина в сыворотке помогает диагностировать инсулиному. Повышенные уровни
характерны для СД II типа, впервые диагностированного СД I типа и других
клинических ситуаций, среди которых диабет при беременности и ожирении,
функциональная гипогликемия и гиперинсулинемия, а также возрастные изменения.
Количественное определение проинсулина в сыворотке используется для оценки
тяжести течения или выявления группы риска среди больных с ожирением СД II
типа. В последнее время считают, что проинсулин является независимым маркером
риска сердечно-сосудистых заболеваний.
С-пептид
С-пептид
– это фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщепления которого
образуется инсулин. Инсулин и С-пептид секретируются в кровь в эквимолярных
количествах. Время полураспада С-пептида в крови длиннее, чем у инсулина:
соотношение С-пептид/ инсулин составляет 5:1. С-пептид биологически неактивен и
подвергается относительно меньшей трансформации в печени. Уровень
циркулирующего инсулина очень низок во время голодания. Напротив, С-пептид не
переносится в печень и почки, и поэтому в циркуляции имеет более длительный
период полураспада (~30 минут). Уровень С-пептида является более стабильным
индикатором секреции инсулина, чем быстро меняющийся уровень самого гормона.
Учитывая, что лечебные препараты инсулина не содержат С-пептид, еще одно
преимущество определения этого маркера заключается в том, что он позволяет
отличить эндогенный инсулин от лекарственного инсулина. У больного СД величина
базального уровня С-пептида и особенно его концентрация после нагрузки глюкозой
(при проведении ГТТ) позволяют установить наличие резистентности или
чувствительности к инсулину, определить фазы ремиссии и тем самым скорректировать
терапевтические мероприятия. При обострении СД, особенно I типа, уровень
С-пептида в крови снижается, что говорит о недостаточности эндогенного гормона.
Учитывая все эти факторы, можно сделать вывод о том, что исследование
концентрации С-пептида позволяет оценить секрецию инсулина в различных
клинических ситуациях.
Определение
С-пептида дает также возможность интерпретации колебаний уровня инсулина при
задержке его в печени. У больных СД, имеющих антитела к инсулину, связывающие
проинсулин, иногда наблюдаются ложноповышенные уровни С-пептида за счет
перекрёстно реагирующих с проинсулином антител. У больных с инсулиномой
концентрация С-пептида в крови значительно увеличена.
Состояние
секреторного ответа по С-пептиду имеет главное прогностическое значение в
дебюте СД I типа. Учет частоты развития ремиссии при разных схемах лечения
используется как объективный способ оценки их клинической эффективности. По
данным ЭНЦ РФ при сохранном, но сниженном варианте секреторного ответа
(базальный уровень С-пептида <0,5 нмоль/л) ремиссия наблюдалась в >39%
случаев. При высоком секреторном ответе (базальный уровень С-пептида <1
нмоль/л) спонтанная клиническая ремиссия наблюдалась у 81% больных. Кроме
этого, длительное поддержание остаточной секреции инсулина у больных СД I типа
очень важно, поскольку отмечено, что в этих случаях заболевание протекает более
стабильно и хронические осложнения развиваются медленнее и позднее.
Мониторинг
содержания С-пептида особенно важен у больных после оперативного лечения
инсулиномы: обнаружение повышенного содержания С-пептида в крови указывает на
метастазы или рецидив опухоли.
Патологические
изменения функции β-клеток могут проявляться следующими симптомами:
Гипоинсулинемия
в сочетании с нормогликемией –
предклиническая стадия, которая может перейти в СД. Определение инсулина и
С-пептида в этом случае имеет значение для выявления первой ранней фазы
инсулиновой реакции и для оценки функции β-клеток. Тест особенно показателен у
пациентов с ожирением, т.к. у них часто нарушена чувствительность тканей к
инсулину и решается вопрос о необходимости назначения экзогенного инсулина.
Гиперинсулинемия
в сочетании с нормогликемией, инсулинрезистентностью и гипертензией
(метаболический синдром). При инсулинорезистентности в сочетании с
компенсаторной гиперинсулинемией стимулируются метаболические процессы,
направленные на развитие атеросклероза, гипертензии, сердечно-сосутистых
заболеваний. Характеристика этого состояния описана как метаболический синдром.
Гиперинсулинемия
и гипогликемия. Гипогликемия может встречаться, если потребление глюкозы выше
ее образования. Так как в регуляцию образования глюкозы вовлечено несколько
гормонов, то это состояние возникает достаточно редко, в основном в результате
алкогольной интоксикации или при рождении ребенка. Алиментарная гипогликемия
может возникнуть не ранее чем после 72 ч голодания. Исследование инсулина,
С-пептида и проинсулина в этом состоянии может предоставить дополнительную, в
некоторых случаях решающую информацию о патологии.
Заболевания с гиперинсулинемией и гипогликемией
Глюкагон
– пептидный гормон, синтезируемый α-клетками островков Лангерганса ПЖ. Глюкагон
является одним из антагонистов инсулина, способствует образованию глюкозы в
печени. Нормальная секреция гормона обеспечивает надежный контроль за
поддержанием постоянства уровня глюкозы крови. Недостаток инсулина при СД
сопровождается избытком глюкагона, который, собственно, и является причиной гипергликемии.
Значительное увеличение концентрации глюкагона в крови является признаком
глюкагономы – опухоли α-клеток. Почти во всех случаях нарушается толерантность
к глюкозе и развивается СД. Диагностика заболевания основана на обнаружении в
плазме крови очень высокой концентрации глюкагона. У новорожденных, если мать
больна, нарушена секреция глюкагона, что может играть важную роль в развитии
неонатальной гипогликемии. Гипогликемическая стимуляция выброса глюкагона
отсутствует у больных СД I типа. Дефицит глюкагона может отражать общее
снижение массы ткани ПЖ, вызванное воспалением, опухолью или панкреатэктомией.
При дефиците глюкагона обнаруживают отсутствие подъема его уровня в тесте
стимуляции аргинином.
ГПП-1
является членом суперсемейства глюкагона, в которое входят глюкагон, ГПП-1 и
-2, желудочный ингибирующий пептид и экзендин-4. ГПП-1 продуцируется
энтеро-эндокринными L-клетками тонкого кишечника, и регуляция его секреции из
эндокринных клеток ЖКТ осуществляется с помощью нескольких внутриклеточных
сигналов, включая протеинкиназу А и С, а также кальций. Было показано, что
ГПП-1 секретируется в ответ на прием смешанной пищи и таких нутриентов, как
глюкоза, жирные кислоты и пищевые волокна. Так, пероральный прием глюкозы у
человека приводит к двухфазному увеличению ГПП-1 в плазме, тогда как
внутривенные инфузии глюкозы имели минимальный эффект. Двухфазная секреция
ГПП-1, может происходить за счет интеграции гормональных и невральных факторов,
которые стимулируют раннее выделение ГПП-1 (10-15 мин.), а прямой нутриентный
контакт с L-клетками стимулирует вторую фазу (30-60 мин.) секреции ГПП-1.
Период полужизни циркулирующего, биологически активного ГПП-1 меньше, чем 2
мин. Такой короткий период полужизни ГПП-1 в плазме обусловлен протеазной
активностью фермента дипептидил пептидазы IV, который широко экспрессируется во
многих тканях и органах, включая ПЖ, ЦНС, сосудистую сеть тонкого кишечника,
находящегося в непосредственной близости к месту секреции ГПП-1. Множественные
биологические эффекты ГПП-1 проявляются на самых различных уровнях. Было
установлено, что действие ГПП-1 не ограничивается только усилением экзоцитоза
секреторных гранул β-клеток, содержащих инсулин. ГПП-1 влияет также и на
α-клетки ПЖ, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, ограничивает
постпрандиальное повышение глюкозы. ГПП-1 усиливает регенерацию островковых
клеток путем воздействия на факторы транскрипции, такие как PDX-1. Этот
ростовой эффект ГПП-1 может играть роль в адаптации островков к возрастающим
требованиям к β-клеткам, например, в условиях инсулинорезистентности на фоне
ожирения.
Недавно
было показано, что ГПП-1 способен ингибировать апоптоз β-клеток. В связи с тем,
что нормальное количество β-клеток поддерживается равновесием процессов
апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают
возможность того, что ГПП-1 может оказаться эффективным при патологических
состояниях, связанных с усиленным апоптозом β-клеток. Особый интерес
представляют данные, касающиеся изучения секреции ГПП-1 при СД II типа. При
этом заболевании секреция ГПП-1 снижена на 2030% при сохранении в целом его
инсулиностимулирующего действия. Нарушение секреции ГПП-1, очевидно, является
следствием СД II типа. В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и
клиническим исследованиям развилось новое и перспективное направление в лечении
СД II типа, основанное на использовании препарата эксенатид, являющегося
функциональным аналогом ГПП-1.
Более
90% панкреатического пептида обнаруживается в ПЖ. Концентрация пептида в плазме
крови резко повышается после приема пищи и гипогликемии, вызванной введением
инсулина. Метаболизм панкреатического пептида происходит главным образом в
печени и почках. Основная роль панкреатического пептида в организме – регуляция
скорости и количества экзокринной секреции ПЖ и желчи. При СД в стадии
декомпенсации уровень пептида в крови повышается, а при компенсации углеводного
обмена концентрация его в крови нормализуется. Повышение уровня панкреатического
пептида выявляется при доброкачественных и злокачественных опухолях, исходящих
из островков ПЖ, а также при карциноидном синдроме.
Рецепторы
инсулина локализованы на внешней поверхности клеточной мембраны. Они вступают во
взаимодействие с инсулином и передают соответствующую информацию
внутриклеточным компонентам, ответственным за биологическое действие гормона.
Первым этапом действия инсулин-рецепторного комплекса является снижение
активности аденилатциклазы, а все последующие влияния связаны с уменьшением
содержания внутриклеточного цАМФ. Во всех изученных тканях рецепторы инсулина
обладают одинаковой специфичностью связывания. В клинических исследованиях
изучение рецепторов к инсулину проводится на моноцитах крови. Изменения в
инсулиновых рецепторах моноцитов отражают состояние инсулинового аппарата в
наиболее важных тканях-мишенях, в частности, печеночной и жировой. Любые
изменения количества рецепторов на моноцитах характерны для всех тканей
организма. У лиц с ожирением, у больных СД, резистентных к инсулину, выявляется
снижение количества рецепторов к инсулину на моноцитах крови.
В
некоторых ситуациях может иметь место первичная (АТ-независимая) избыточная
продукция антирецепторных антител, вызывающих нарушение функций инсулиновых
рецепторов. Э то может быть следствием феномена молекулярной мимикрии,
обусловленного иммунохимическим сходством презентируемых эпитопов ряда
микроорганизмов, с одной стороны, и эпитопов инсулиновых рецепторов с другой
(при определенном генетически обусловленном индивидуальном наборе белков МНС).
Последнее может быть важным патогенетическим звеном, ведущим в ряде случаев к
развитию инсулиннезависимого СД II типа. Инъекции препаратов инсулина больным с
типичным СД II типа помогают мало или оказываются вовсе не эффективными (для
больных СД II типа характерна инсулинорезистентность), а толерантность к
глюкозной нагрузке в них оказывается нарушенной не в силу недостатка
собственного инсулина, а в силу функциональной недостаточности тканевых инсулиновых
рецепторов, не способных эффективно реагировать на доступный инсулин (и/или
нарушениями на пострецепторных звеньях).
Диабетические макро- и микроангиопатии
Под
макроангиопатиями (МаАП) понимают поражения крупных сосудов, таких как
коронарные артерии, артерии основания головного мозга, крупные периферические
артерии, окклюзии которых приводят к нарушению перфузии жизненно важных
органов. Атеросклеротические повреждения сосудов у больных диабетом такие же,
как у больных без диабета, но выраженность повреждений по числу бляшек на
единицу площади существенно выше. Риск развития атеросклероза за счет диабета
увеличен в 2-3 раза, особенно среди женщин. Системным фактором, ускоряющим
развитие атеросклероза, является нарушение липидного метаболизма. При СД за
счет гликозирования, с одной стороны, меняются пути транспорта модифицированных
ЛПНП, которые накапливаются в клетках сосудистой стенки, с другой стороны,
меняется проницаемость эндотелия. Как инсулинзависимый, так и
инсулиннезависимый СД признаются факторами риска развития патологии сосудистой
системы, проявляющейся в ретинопатии, нефропатии, ангиопатии периферических
сосудов и сосудов сердца. Диабетическая нефропатия (ДН) усиливает действие
известных факторов риска, таких как артериальная гипертония, гиперлипидемия и
др., приводя к тяжелым осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы.
Атеросклероз при СД развивается раньше и протекает тяжелее, чем обычно.
Содержание гомоцистеина в плазме крови большей части больных СД выше, чем у
здоровых лиц. Гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска
сердечно-сосудистых заболеваний, а также фактором риска летальности у больных
СД. Диабетические микроангиопатии (МиАП) – это комплекс развивающихся при СД патологических изменений в сосудах микроциркуляции и периваскулярных зонах, при этом затронуты все сосуды микроциркуляции: артериолы, капилляры, венулы, межмикрососудистые анастомозы. МиАП являются причиной высокой инвалидизации и летальности. Патологические изменения развиваются во всех элементах сосудистой стенки: эндотелии, базальной и эластической мембранах, гладкомышечных клетках, волокнистых структурах, перицитах. Первичным в развитии диабетических МиАП многими авторами признается поражение эндотелия. Особое место в патологии эндотелиальных клеток занимает неферментативное гликозирование белковых макромолекул. При этом эндотелиальные клетки продуцируют большое количество факторов, регулирующих систему гемостаза, в первую очередь, элементы, обладающие антикоагулянтной активностью. Нарушения коагуляции проявляются снижением фибринолиза, повышением содержания фибриногена, а также увеличением экспрессии активатора тканевого плазминогена (t-PA) и ингибитора II типа активатора плазминогена (PAI-1). Нарушение этой функции эндотелиальных клеток ведет к локальным нарушениям гемодинамики, способствует местному тромбообразованию, что является причиной активации перекисного окисления липидов с повреждением цитоплазматических мембран эндотелиальных клеток. Окислительный стресс, являющийся следствием повышенного аутоокисления глюкозы, проявляется повышением продуктов перекисного окисления липидов, окисленных липопротеидов низкой плотности и производных арахидоновой кислоты (Р2-изопростаны). Особенно этим изменениям подвержены сосуды сетчатой оболочки глаза (диабетические ретинопатии) и сосуды почек (нефропатия). Гипергликемия не только провоцирует избыточное образование свободных радикалов, но и снижает активность защитных механизмов вследствие процесса неферментного гликозилирования антиоксидантных ферментов. Поэтому опасность оксидативного стресса при СД чрезвычайно велика. Предположительные взаимосвязи между гипергликемией, оксидативным стрессом и развитием микрососудистых осложнений СД представлены на рисунке.
![]()
При СД I и II типа обнаружена высокая концентрация
эндотелина-1, превышающая нормальные значения приблизительно в 3 раза. Еще
более высокие концентрации эндотелина-1 в крови обнаружены у больных с
диабетическими Мии МаАП, что предполагает участие его в развитии поздних
сосудистых осложнений СД.
В
экспериментальных и клинических исследованиях показано, что гипергликемия,
внутриклубочковая гипертензия, гиперлипидемия, вазоактивные факторы (например,
ангиотензин-II), высокобелковая диета и другие факторы резко стимулируют
биологическую активность факторов роста (TGF-β, VEGF, FGFβ, PDGF и др.) при СД.
Все эти факторы могут оказывать воздействие на внутрипочечную гемодинамику,
метаболизм белков базальной мембраны клубочков и мезангиального матрикса,
вызывать гипертрофию и гиперплазию почечных клеток.
В
то же время в условиях гипергликемии активируется экспрессия цитокинов –
биологически активных веществ, которые, связываясь с поверхностью
клетки-мишени, вызывают различные клеточные реакции. К цитокинам относятся
IL-1, -6 и -8, интерферон, фактор некроза опухолей. Источником образования
цитокинов являются иммунокомпетентные клетки (Т и В лимфоциты,
моноциты/макрофаги). Цитокины, являясь медиаторами воспаления, регулируют
межклеточные взаимодействия, пролиферацию мезангиальных клеток, экспрессию
генов.
Воспаление,
которое постоянно встречается при многих хронических системных заболеваниях,
включая СД, проявляется повышением уровня не только различных цитокинов, но и
экспрессии его специфических маркеров: фибриногена, С-реактивного белка и
амилоида-А.
В
последнее время уделяется внимание роли лейкоцитов, их активации и адгезии, что
способствует возникновению осложнений СД, клинико-лабораторным признаком
которых служит повышение уровня молекул адгезии в сыворотке или плазме крови.
Эти тенденции прослеживаются при обоих типах СД. Продукты неферментативного
гликозилирования (AGE), связываясь со своими рецепторами (RAGE на лейкоцитах,
эндотелиальных, мезангиальных клетках, стимулируют продукцию ФНо-α и ИЛ-1.
Цитокины вызывают усиление экспрессии адгезивных молекул на этих клетках.
Подобные реакции внутри сосудов мелкого и крупного калибра в условиях
метаболических, гемодинамических и реологических сдвигов приводят к тому, что
адгезивные молекулы, экспрессируемые одними клетками, связываются со своими
контррецепторами, находящимися на других клетках, что вызывает их присоединение
друг к другу. Это способствует локальному накоплению клеток, развитию стаза и
тромбоза в сосудах, которые в зависимости от своего калибра приводят к
полиорганным нарушениям. Большинству авторов, однако, пока не удалось
установить взаимосвязь исследуемых маркёров со степенью компенсации СД. При
изучении роли молекул адгезии лейкоцитов в развитии ретинои нефропатии основное
внимание уделяется представителям семейств селектинов и иммуноглобулинов
(межклеточным молекулам – ICAM-1, -2, -3 и VCAM-1).
При
изучении генеза диабетической ретинопатии ряд авторов установили повышение
уровня растворимых форм E-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 на разных стадиях
осложнения. На основании предварительных экспериментальных исследований сделаны
предположения о роли активированного эндотелия и лейкоцитов (моноцитов и
гранулоцитов) в развитии окклюзии микрокапилляров сетчатки, возникающей уже на
ранних стадиях ретинопатии, с последующим микротромбозом сосудов, формированием
зон локальной, а затем глубокой ишемии, способствующих росту новообразованных
сосудов. При обследовании больных СД и сопоставлении
клинико-офтальмоскопической картины с данными лабораторных исследований было
установлено повышение уровня молекул адгезии лейкоцитов до появления первых,
визуально определяемых при помощи прямой и непрямой офтальмоскопии, признаков
ретинопатии. Примечательно, что повышение содержания Е-селектина, установленное
уже на ранних стадиях заболевания, наблюдалось при нормальном уровне
холестерина, триглицеридов и отсутствии микроальбуминурии. Эти факты позволяют
рассматривать повышенный уровень растворимых форм Е-селектина как показатель
неблагоприятного прогностического значения. Имеются данные о P-селектине как
маркёре предрасположенности к СД. Этот показатель можно использовать в
клинической практике в качестве дополнительного теста для скрининга пациентов и
лиц, принадлежащих к группам риска развития СД.
ДН
– это специфическое поражение почек, которое характеризуется развитием склероза
почечных клубочков, ведущего к нарушению функции почек и развитию хронической
почечной недостаточности. ДН как осложнение СД является основной причиной
смертности больных. Диагностика ДН базируется на данных микроальбуминурии (МАУ),
частота определений которой зависит от времени начала заболевания и типа СД.
МАУ является надежным предвестником развития протеинурической стадии ДН у 80%
больных СД I типа.
В
последние годы получено множество убедительных доказательств тому, что МАУ у больных
СД II типа ассоциируется с высоким риском смерти от сердечно-сосудистой
патологии. Установлено, что около 60% больных СД II типа погибают именно от
сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как от уремии погибают не более
10%.
Основную
связующую роль между МАУ, ДН и кардиальной патологией при СД II типа в
последнее время отводят гиперинсулинемии, развившейся вследствие
инсулинрезистентности.
Проявление
МАУ у диабетиков обоих типов указывает на необходимость улучшения контроля за
уровнем гликемии, липидов, нормализации кровяного давления. Диагностика. Программа скрининга ДН была разработана и предложена в рамках Сент-Винсентской декларации, направленной на предупреждение развития поздних сосудистых осложнений СД (Viberti G. С. et al., 1994). Скрининг ДН проводится следующим категориям больных СД:
Согласно этой программе выявление ДН начинают с общеклинического анализа мочи. Если выявляется протеинурия, подтвержденная многократными исследованиями, то выставляется диагноз «ДН, протеинурическая стадия» и назначается соответствующее лечение. В случае отсутствия протеинурии назначают исследование мочи на наличие МАУ. Если экскреция альбумина с мочой 20 мкг/мин., или соотношение альбумин/креатинин мочи менее 2,5 мг/ммоль у мужчин и менее 3,5 мг/ммоль у женщин, то результат считается отрицательным и повторное исследование мочи на МАУ назначается через год. В случае, если экскреция альбумина с мочой превышает указанные значения (таблица), то для избежания возможной ошибки следует повторить исследование трижды в течение 6-12 нед. При получении двух положительных результатов выставляют диагноз «ДН, стадия МАУ» и назначают лечение. Последовательность лабораторных исследований для выявления ДН представлена на рисунке.
Для
достоверного определения МАУ целесообразно использовать чувствительные
тест-системы (тест-полоски не всегда отвечают этим требованиям). Чтобы избежать ложноположительного результата исследования МАУ, необходимо соблюдать следующие условия: • проводить исследование мочи на фоне компенсации (субкомпенсации) углеводного обмена; • исследовать мочу не менее 3-х раз в неделю; • исключить высокобелковую диету в день сбора мочи; • избегать тяжелых физических нагрузок в день сбора мочи; • не применять мочегонных препаратов в день сбора мочи; • исключить инфекцию мочевыводящих путей и/или другие заболевания почек; • учитывать уровень диастолического АД; • исключить сердечную недостаточность;
• не исследовать мочу на фоне лихорадки.
Если
в суточной моче концентрация альбумина выше 30 мг, и эти значения повторяются
несколько раз, то необходимо проводить лечение, так как данные изменения
характерны для начинающейся ДН.
Классификация экскреции микроальбумина (ВОЗ 2002г.)
Цистатин
С – низкомолекулярный белок (13,359 Да), который в нормальных условиях легко
фильтруется в клубочках и реабсорбируется в канальцах почек. Поскольку
содержание креатинина в сыворотке мало зависит от характера питания и белкового
катаболизма, его уровень в сыворотке объективно отражает азотовыделительную
функцию почек, и не случайно практически во всех классификациях деление ХПН по
тяжести производят на основании уровня креатинина в крови и величины
клубочковой фильтрации (КФ). В большинс тве случаев КФ обратно пропорциональна
креатининемии, однако у больных с уменьшенной мышечной массой (детский, пожилой
возраст, истощение) содержание креатинина в сыворотке не соответствует степени
нарушения функции почек. В связи с этим для определения величины КФ у больных с
нарушенной функцией почек предпочитают использовать цистатин С. Определение
цистатина С, который является маркером функции клубочков в период отсутствия
увеличения креатинина, используется и в неонатологии для ранней неинвазивной
идентификации повреждения почечных канальцев, возникающего в случае применения
антибактериальной терапии. Более того, цистатин С помогает в определении
степени повреждения и мониторинге времени прохождения плода по родовым путям. С
другой стороны, цистатин С служит одной из причин снижения эластичности мембран
и развития атеросклероза и аневризмы брюшной аорты впоследствии.
RBP
– это небольшой транспортный белок (21 кДа) витамина A, который образует
комплекс с преальбумином в крови, но теряет свою аффинность к преальбумину,
когда витамин доставлен в клетки-мишени. Свободные молекулы RBP быстро
фильтруются почечными клубочками и катаболизируются в почечных канальцах пос ле
реабсорбции в клетках проксимальных канальцев (как и другие малые молекулы,
например, β2-микроглобулин). При заболевании почек с преобладанием изменений
канальцев прекращается реабсорбция этих белков, и они появляются в моче. RBP4
играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Используется при раннем
выявлении тубулярной (канальцевой) протеинурии.
Кластерин
(аполипопротеин J) – это высоко консервативный секреторный гликопротеин с м.м.
~75-80 кДа. Белок постоянно секретируется множеством различных клеток, включая
эпителиальные клетки и нейроны, и является одним из основных белков
физиологических жидкостей, включая плазму, молоко, мочу, цереброспинальную и
семенную жидкость. Из-за широкой распространенности в тканях с кластерином
связывают многие физиологические функции, включая созревание спермы, репарацию
мембран, транспорт липидов, ремоделирование ткани, ингибирование комплемента и
взаимодействия клеток между собой или с матриксом. На крысах было показано, что
измерение кластерина в моче может быть полезным клинически значимым маркером тяжести
повреждения почечных канальцев. Кроме того, уровень кластерина в моче может
быть использован для дифференциальной диагностики между гломерулярной
(клубочковой) и тубулярной (канальцевой) протеинурией.
Определение липидного профиляМногочисленные исследования последних лет показали, что основная роль в патогенезе сосудистых осложнений СД принадлежит гипергликемии, а при СД II типа еще и нарушению липидного обмена. При декомпенсированном течении СД I типа может возникнуть выраженная гипертриглицеридемия, которая проявляется увеличением липопротеидов очень низкой плотности и хиломикронов. Это связано с тем, что из-за дефицита инсулина увеличивается поток свободных неэстерифицированных жирных кислот из жировой ткани в печень, и дефицитом липопротеинлипазы для синтеза триглицеридов. Степень гипертриглицеримидии имеет корреляцию с уровнем гликемии. При СД II типа уровень триглицеридов так же повышен. Он, главным образом, связан с увеличением синтеза триглицеридов в печени. Отмечается также повышение других атерогенных фракций липидов, что способствует атерогенезу. К сожалению, контроль над гликемией при СД II типа не способствует нормализации нарушений липидного метаболизма, поэтому пациентам с данной формой диабета назначаются препараты, снижающие уровень липидов в крови. |